Manish Vira, urólogo de Northwell Health en Nueva York realiza procedimiento de biopsia de próstatas de tres a cinco veces por semana. Él inserta 12 agujas en la próstata en lugares específicos, identificados por imágenes de resonancia magnética que revelan lesiones malignas o sospechosas. Luego, las muestras van a un patólogo que determina si hay cáncer y qué tan agresivo es. “Es un protocolo estándar”, explica Vira, oncólogo jefe de Northwell.
Las células de cáncer de próstata, en rojo, invaden las células sanas del hígado, vistas aquí en azul. Los nervios circundantes, resaltados en verde, pueden haber sido utilizados por las células cancerosas para viajar desde la próstata hasta el hígado.
Sin embargo, ese protocolo estándar tuvo algunos pasos adicionales durante los últimos años. Ahora, el «lavado» de la biopsia, una colección de moléculas lavadas de la muestra, va al laboratorio de investigación de lloyd trotmanprofesor del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), que estudia qué hace que estos tumores sean agresivos o ayuda a sus metástasis. El equipo de Trotman analiza las firmas genómicas de los tumores: su composición genética, que puede hacerlos más o menos agresivos. Observan los microambientes de los tumores, las moléculas con las que se rodea el cáncer. Y mientras investigan estos factores, también profundizan en algo que rara vez se analiza en la biología del cáncer: el sistema nervioso y su papel para ayudar a que los tumores se propaguen.
En la última década, los científicos se han dado cuenta de que el cáncer no es solo una enfermedad localizada, sino un problema sistémico que involucra a todo el organismo. Se dieron cuenta de que los tumores no existen en el vacío, sino que requieren un entorno permisivo y de apoyo para afianzarse y prosperar. Para hacerlo, los tumores crean sus propios ecosistemas, en los que reclutan y reprograman las propias células del cuerpo, a veces incluso aquellas que se supone que destruyen el cáncer, para ayudarlas a crecer y viajar a nuevos lugares. Lo que se entiende menos es el papel que juegan los nervios en estas complejas interacciones fisiológicas, dice Jeremy Bornigertambién profesor asistente en la Centro de cáncer CSHL, que trabaja con Trotman. En el complicado escenario de cómo los tumores brotan y metastatizan, el sistema nervioso no había recibido la debida atención.
“Si observa cualquier artículo de revisión del cáncer de hasta hace unos cinco o seis años, verá que la investigación se ha centrado demasiado en los oncogenes, el microambiente tumoral: células cancerosas, células inmunitarias, células endoteliales, fibroblastos, tal vez un par de de otros tipos de células”, dice Borniger. Esa imagen biológica es, por supuesto, importante, pero no completa. “Los nervios casi nunca se mencionan. Entonces, lo que falta en la ecuación es cómo el tumor interactúa con el cuerpo en la escala fisiológica, como con el sistema nervioso”.
Trotman y Borniger tratan de ver el cáncer como una enfermedad de todo el cuerpo, en la que el cerebro (la unidad central de procesamiento) y el sistema nervioso (sus canales de comunicación) ocupan un lugar importante en la progresión del cáncer, tal vez incluso la frontera final en nuestra comprensión de esta enfermedad. Para empezar, ningún órgano individual puede existir sin estar «inervado», es decir, servido y atendido por nervios, que envían señales desde el cerebro, afectando directamente el funcionamiento de esta parte del cuerpo. El cerebro, por su parte, es el maestro regulador del cuerpo, coordinando todos los procesos químicos que suceden en nuestro interior. El cerebro recopila información sobre el cuerpo a través del sistema nervioso y mediante señales químicas circulantes en la sangre. Luego, interpreta la información y envía mensajes químicos a las neuronas que los pasan a los órganos, músculos y glándulas, para monitorear e influir en la actividad de esos tejidos.
“El sistema nervioso controla todo en los tejidos normales: crecimiento o atrofia, o cualquier otra cosa”, dice Massimo Loda, patólogo molecular del Centro Médico Weill Cornell en Nueva York. Entonces, hay razones para creer que lo mismo está sucediendo con las neoplasias malignas. “El tejido canceroso crece rápido, por lo que necesita el apoyo del sistema nervioso”, dice Loda. Además, los científicos saben que ciertos tipos de cáncer tienen una predilección particular por los nervios. “Por ejemplo, los tumores de mama y próstata tienen una propensión a buscar nervios e invadir y viajar a través de esos nervios”, dice Loda. Es como si estuvieran ocurriendo relaciones sombrías entre las terminaciones nerviosas y los tumores. “Eso sugiere que hay sinergia allí”.
El conocimiento observacional sugiere que una mayor cantidad de nervios alrededor de un tumor indica un pronóstico más sombrío. Por ejemplo, cuando los patólogos evalúan la gravedad del cáncer de próstata, la cantidad de nervios que rodean estos tejidos es un factor. situación urgente”, explica Borniger. “Para nosotros, eso parece un punto ciego o un eslabón perdido”.
No está del todo claro por qué los nervios y su participación en el cáncer languidecieron en la oscuridad científica durante tanto tiempo, pero los científicos tienen algunas ideas. Por extraño que parezca, el sistema nervioso periférico era el hijastro de los libros de texto de anatomía. En Anatomia de Gray—la biblia médica escrita por el médico inglés Henry Gray en 1858, que todavía educa a generaciones de médicos—, los nervios y sus relaciones con algunos órganos siguen siendo una idea tardía. “Decidí leer la 42ª edición actual de Anatomia de Gray, y es una imagen interesante”, dice Trotman. “Para el hígado, un sitio de metástasis de próstata en etapa terminal, se ven descripciones y representaciones de todo tipo de células, todo tipo de conductos y vasos sanguíneos, pero hasta el día de hoy, los nervios generalmente no se representan. Aparentemente, la inervación de algunos órganos no es un tema importante en la anatomía de órganos”.
La ciencia moderna presta mucha más atención al sistema nervioso y al cerebro que el manual de 150 años. En 2016, el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro publicó un mapa de todo el cerebro humano: un atlas digital de nuestra unidad central de procesamiento. Un esfuerzo de 2021 preservó, cortó e imaginó un fragmento quirúrgico humano de una corteza cerebral. Y, sin embargo, el sistema nervioso periférico, que es el conducto entre el cerebro y el resto del cuerpo, aún no está completamente especificado. «Realmente no tenemos grandes mapas del sistema nervioso periférico y cómo conecta el cerebro con estos órganos», dice Borniger.
Otra razón de esta extraña desconexión es que, tradicionalmente, los neurocientíficos rara vez hablaban con los biólogos del cáncer. “Los neurocientíficos normalmente no trabajan con el cáncer y los biólogos del cáncer normalmente no trabajan con cuestiones de neurociencia”, dice Borniger. Históricamente, las dos disciplinas permanecieron demasiado distantes entre sí y demasiado aisladas dentro de sus respectivos dominios.
“Eso es lo que estamos tratando de cambiar”, dice Trotman, esencialmente fusionando los dos campos para estudiar la neurociencia del cáncer. En ese ámbito, la próstata es un tema de investigación particularmente bueno, explica. “La próstata es una glándula, lo que significa que ya tiene muchos nervios a su alrededor”, dice. “El sistema nervioso controla cómo funciona la glándula, como exprimir líquidos. Así que ya está organizado de una manera adecuada para nuestra investigación”. Y, con las nuevas herramientas que se pusieron a disposición de los científicos en la última década o dos, ahora pueden echar un vistazo a esas oscuras relaciones entre los tumores nerviosos y los tumores en tiempo real.
Varios avances tecnológicos importantes están haciendo posible la visualización de la interacción del nervio y el tumor. Uno de ellos fue el uso de tecnologías fluorescentes que permitieron a los científicos diseñar tejidos para que brillaran con un cierto color: rojo, verde, azul. Otro avance importante para observar las redes enredadas de nervios, neuronas y axones fueron las herramientas optogenéticas que permiten a los investigadores manipular la actividad de las neuronas con luz.
Con estas tecnologías, los ratones pueden diseñarse de tal manera que cada vez que un tumor crezca naturalmente en ellos, brille, por ejemplo, en color rojo. “Eso significa que cualquier descendiente de esas células cancerosas también brillará en rojo donde quiera que vaya”, explica Trotman, lo que brinda a los investigadores una forma de ver cómo se propagan y arraigan las metástasis. Del mismo modo, los ratones pueden diseñarse para que tengan órganos inervados por nervios de un verde brillante o de algún otro tono. Eso brinda a los investigadores una oportunidad sin precedentes para ver cómo los nervios y los tumores interactúan. “Con estas herramientas podemos etiquetar todos los nervios que inervan un órgano en particular”, dice Trotman. “Y luego podemos ver los nervios verdes y las células tumorales rojas, y cómo interactúan”.
La ingeniería de células cancerosas, que se ven aquí en rojo, para que brillen con un cierto color permite a los investigadores rastrear cómo se propagan e interactúan con los tejidos y nervios circundantes, teñidas aquí en verde.
Quizás lo más importante es que estas técnicas de visualización pueden ayudar a revelar las deficiencias de los tratamientos existentes y ayudar en el desarrollo de mejores. Por ejemplo, los medicamentos estándar actuales para el cáncer de próstata, los llamados medicamentos de castración química que detienen la producción de hormonas sexuales, hacen que los tumores se reduzcan, pero solo por un tiempo. “Es una regresión temporal, después de la cual la recaída está garantizada”, dice Trotman, y los médicos no saben por qué. Los ratones brillantes pueden ayudar a arrojar algo de luz sobre eso. “Queremos saber qué sucede con los nervios periféricos que están cerca del tumor”, dice Trotman. ¿Cómo se recupera el tumor que se encoge? ¿Estimula el crecimiento de los nervios? ¿Es capaz de obtener más nutrientes como resultado? “Esas son las preguntas para las que nos gustaría encontrar respuestas”.
En última instancia, este trabajo puede ayudar a responder otras preguntas desconcertantes sobre las causas del cáncer. “Por ejemplo, el cáncer de próstata es mucho más frecuente en hombres altos”, comparte Massimo, probablemente porque tiene algo que ver con las hormonas de crecimiento que provienen del cerebro. ¿El tumor secuestra de alguna manera las hormonas de crecimiento para su propio beneficio? ¿Están los nervios involucrados? Si es así, ¿pueden los científicos idear fármacos que interfieran con ese proceso? Quizás algunas de estas preguntas también puedan ser respondidas.
Cuando se trata de la gravedad y el pronóstico, los riesgos del cáncer de próstata pueden ser engañosos. En comparación con muchas otras neoplasias malignas agresivas, como los tumores cerebrales o pancreáticos, el cáncer de próstata generalmente no se propaga ni mata rápidamente: muchos hombres viven 10 años e incluso más después de su diagnóstico. Pero debido a que es tan común (alrededor del 12,5 % de los hombres lo padecen, según los Institutos Nacionales de Salud), en general, requiere muchas vidas. En 2019 se reportaron 224.733 casos y sucumbieron 31.636 hombres. “El problema es que está muy extendido”, dice Trotman. “Dado que solo del 5 al 10 % de las personas que lo padecen desarrollarán cáncer de próstata metastásico, un paciente promedio tiene un 90 % de posibilidades de estar bien. Pero debido a que tantos hombres lo desarrollan, sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en los hombres, después del cáncer de pulmón. Entonces, si podemos prevenir o reducir la aparición de la enfermedad metastásica, podemos salvar a muchas personas”.
Fuente: CSHL
