Una hormona secretada por células grasas puede frenar el crecimiento de tumores hepáticos en ratones, según un nuevo estudio del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan. Los hallazgos ofrecen una prueba de concepto para desarrollar terapias contra el carcinoma hepatocelular, la forma más común de cáncer de hígado.
Tejido hepático normal (arriba) y un nódulo de cáncer de hígado (abajo) que contiene muchas células en división (marcadas en verde). El color rojo indica vasos sanguíneos. Crédito de la imagen: Jiandie Lin, Ph.D., Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan
Jiandie Lin, Ph.D., y su equipo utilizan ratones como modelo para estudiar cómo los cambios moleculares y celulares se ven afectados por la enfermedad del hígado graso no alcohólico y cómo estos cambios, en consecuencia, conducen a la progresión de esta enfermedad. Si bien comienza como una acumulación relativamente benigna de grasa en el hígado, el trastorno puede convertirse en esteatohepatitis no alcohólica, lo que aumenta el riesgo de cáncer de hígado.
El hígado contiene decenas de diferentes tipos de células, incluidas varias células inmunitarias. Usando la secuenciación de ARN de una sola célula, una tecnología para probar la expresión génica de células individuales dentro de tejidos complejos, Lin y su equipo construyeron previamente un atlas de células hepáticas y un modelo de señalización intercelular en hígados de ratones sanos y NASH.
Para este último estudio en Metabolismo Celularlos científicos querían identificar cambios moleculares específicos en el estado NASH que alteran el equilibrio y las interacciones de estos tipos de célulascomo potenciales dianas terapéuticas para revertir la progresión de NASH a cáncer.
«El cáncer de hígado en pacientes con NASH es diferente de los cánceres causados por la hepatitis viral, ya que a menudo se desarrolla en ausencia de cirrosis hepática», explicó Lin, miembro de la facultad del Instituto de Ciencias de la Vida de la UM y autor principal del estudio. «Sospechamos que diferentes mecanismos de la enfermedad pueden estar involucrados en el cáncer de hígado relacionado con NASH».
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Lin y sus colegas observaron cambios en dos tipos de células inmunitarias en particular que parecen contribuir al desarrollo de HCC. En hígados de ratones con NASH, las células T, las células inmunitarias que normalmente combaten las células infectadas o dañadas, como las células cancerosas, mostraron características de deficiencias funcionales. Al mismo tiempo, el equipo descubrió que un segundo tipo de células inmunitarias, llamadas macrófagos, adquirieron características moleculares típicamente asociadas con los cánceres.
“Estos cambios que vimos en los macrófagos y las células T se asemejan al microambiente del tumor, pero están ocurriendo incluso antes de que se manifieste el cáncer”, dijo Lin, quien también es profesor de biología celular y del desarrollo en la Facultad de Medicina de la UM. “Nos da una pista de que tal vez estos cambios en el microambiente del hígado podrían proporcionar un terreno fértil para que aparezcan y crezcan células de cáncer de hígado. Casi parece que el hígado, una vez que desarrolla NASH, ya se está preparando para que prosperen las células cancerosas”.
Revertir la enfermedad hepática, con una hormona de la grasa
El equipo también identificó una hormona que sirve como punto de control para la progresión de la enfermedad y parece tener potencial como tratamiento: neurregulina 4 o NRG4.
El equipo de Lin reveló previamente que NRG4, una hormona secretada principalmente por las células grasas, puede proteger los hígados de los ratones contra la NASH, y que una disminución o pérdida de esta hormona conduce a niveles más graves de enfermedad hepática.
Ahora, el equipo ha descubierto que la hormona puede suprimir el CHC en ratones NASH. Sus hallazgos muestran que los ratones que carecen de NRG4 desarrollan NASH más grave y más tumores hepáticos que los ratones con niveles normales de NRG4.
Cuando los científicos aumentaron los niveles de NRG en ratones, ya sea elevando genéticamente la expresión de NRG4 en tejidos grasos o tratando ratones con una fusión de NRG4 recombinante, los niveles aumentados de NRG4 suprimieron la progresión del cáncer de hígado NASH.
“Muchos estudios sobre el cáncer de hígado se centran en las propias células cancerosas del hígado: cómo proliferan y cómo evaden el sistema inmunitario”, dijo Lin. «Pero nuestros hallazgos se salen de este marco centrado en el hígado y muestran que una hormona derivada de la grasa podría en realidad reprogramar el entorno del hígado y tener un impacto muy grande en el desarrollo del cáncer de hígado».
Se necesita más investigación antes de que NRG4 pueda utilizarse como tratamiento para el CHC. Lin y su equipo ahora planean investigar enfoques para mejorar la efectividad de la hormona y comprender mejor la naturaleza subyacente a su regulación de macrófagos y células T en el hígado.
Fuente: Sistema de Salud de la Universidad de Michigan
