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Futuras aplicaciones médicas en el diseño de fármacos

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Los morfógenos son moléculas que viajan de una célula biológica a otra para formar tejidos en el embrión. Estas moléculas son importantes no sólo para la embrión durante el desarrollo, pero también para el adulto durante la reparación de tejidos. Sin embargo, la forma en que se distribuyen estos morfógenos para garantizar que se produzcan patrones aún no se comprende por completo.

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Vista esquemática de la señalización de Wnt en tejido cardíaco. El ligando nt es secretado por la epidermis (células de la izquierda). La señalización de Wnt se activa de manera dependiente de la concentración (flechas circulares), lo que induce la expresión de Fzd7 y restringe la propagación del ligando de Wnt. La distribución de la proteína sFRP1 está restringida por N-acetil HS, que abunda en la región externa del mesodermo cardiogénico. Crédito de la imagen: Yamamoto et al., eLife 2022, CC BY-NC

Usando una combinación de experimentos y modelos matemáticos, un equipo de investigación de la Universidad de Tokio y sus colaboradores internacionales han aprendido más sobre el papel que juegan los morfógenos en el patrón de tejidos. Los resultados son relevantes para aplicaciones médicas, como diseño de drogas. Los hallazgos del equipo se publican en la revista eLife.

El morfógeno Wnt se ha convertido en un regulador clave del desarrollo del corazón en los vertebrados. Estas proteínas Wnt son moléculas que juegan un papel importante en el desarrollo celular. Sin embargo, todavía no está claro para los científicos exactamente cómo Wnt regula el desarrollo del corazón. Hay diferencias entre las clases de vertebrados y redundancia en algunas especies.

Sin embargo, los científicos pueden estudiar cómo Wnt regula el desarrollo del corazón en el Xenopo, una rana acuática que es nativa del África subsahariana. los Xenopocon sus pulmones y su corazón de tres cámaras, es rentable y útil para los científicos que estudian enfermedades humanas.

En Xenopo desarrollo del corazón, los científicos ya han establecido que la epidermis envía el morfógeno Wnt6, esas capas externas de células que forman la piel, para modelar el mesodermo cardiogénico, que es el grupo de células en el embrión que formará el corazón. A partir de este patrón, se desarrolla un pericardio relativamente delgado (la membrana que rodea el corazón) y un miocardio ancho (el tejido muscular del corazón).

Los científicos aún están trabajando para comprender mejor cómo se regula la distribución del morfógeno Wnt6 para garantizar un posicionamiento reproducible del pericardio y el miocardio en el mesodermo cardiogénico. «Todavía no está claro cómo se puede lograr un patrón reproducible con moléculas en difusión, especialmente cuando ese patrón se refiere a la diferenciación de tejidos delgados». dijo Takayoshi Yamamoto, profesor asistente en la Universidad de Tokio y el primer autor y corresponsal del artículo.

Los científicos saben que en el desarrollo temprano del embrión, el rango de señalización del morfógeno Wnt8 está regulado con precisión por el sulfato de heparán y las proteínas de unión a Wnt secretadas, incluida Frzb (que también se conoce como sFRP3). El sulfato de heparán es un carbohidrato importante para el desarrollo del embrión. La señalización de Wnt es uno de los principales procesos por los que el tejido toma forma durante el desarrollo del embrión. El equipo de investigación se preguntó si mecanismos similares a los que operan en embriones tempranos también regulan la distribución del morfógeno Wnt6 en el mesodermo cardiogénico.

El receptor Wnt, Frizzled7, es esencial para el desarrollo del corazón. La expresión de Frizzled7 se incrementa por la señalización de Wnt en el desarrollo del sistema nervioso en el Xenopo y en el desarrollo de células de carcinoma embrionario humano, pero no existen tales informes en el desarrollo del corazón. Por lo tanto, el equipo de investigación centró su estudio en analizar la forma en que se produce la señalización de Wnt en el desarrollo del corazón, centrándose en los componentes extracelulares: el receptor de superficie celular Frizzled7, sFRP1 (un inhibidor de Wnt6 que también puede viajar de una célula a otra) y sulfato de heparán.

“Con una combinación de experimentos y modelos matemáticos, esta retroalimentación del receptor parece esencial para dar forma a un gradiente pronunciado de señalización Wnt. Además, la simulación por computadora reveló que esta retroalimentación imparte solidez frente a las variaciones de la producción del ligando Wnt y permite que el sistema alcance un estado estable rápidamente”, dijo Yamamoto.

Las moléculas Wnt6 y sFRP1 no solo regulan el desarrollo cardíaco normal en el embrión, sino que también regulan la reparación y regeneración después de una lesión del músculo cardíaco, como en el caso de un infarto de miocardio o un ataque al corazón.

“Nuestros hallazgos serán relevantes para las aplicaciones médicas, por ejemplo, para el diseño de fármacos, ya que las moléculas de la superficie celular como Frizzled o una modificación específica del sulfato de heparán o incluso la molécula secretada sFRP1, generalmente proporcionan mejores objetivos farmacológicos que las moléculas dentro de las células. Para revelar la regulación precisa de los morfógenos y considerar las aplicaciones médicas, los mecanismos reguladores de estos componentes deben investigarse más a fondo”, dijo Yamamoto.

Fuente: Universidad de Tokio






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