Las proteínas, formadas por cadenas de aminoácidos, desempeñan funciones fundamentales en el cuerpo, ya sea formando huesos y músculos o apoyando el sistema inmunológico. Si bien muchas proteínas tienen un patrón de plegado constante que mantiene estable su estructura 3D, otras son más maleables.
En algunos casos, estos más maleables proteínas – llamado proteínas intrínsecamente desordenadas — se pliegan para responder rápidamente a su entorno, lo que les permite cambiar rápidamente entre roles en la célula. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, estas proteínas pueden ensamblarse en fibrillas sólidas o gotas líquidas. Aunque tales conjuntos pueden realizar funciones celulares útiles, las alteraciones en su formación se han asociado con afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral miotrófica.
Estas proteínas que se agrupan y cambian de forma pueden ser difíciles de desenredar a nivel molecular. Ahora, investigadores de la UC Santa Bárbara han desarrollado dos nuevos modelos computacionales que utilizan inteligencia artificial para predecir estas distintas formas de ensamblaje de proteínas, proporcionando un enfoque novedoso para investigar el comportamiento molecular subyacente a las enfermedades neurodegenerativas.
«Un desafío en este campo de los trastornos neurodegenerativos basados en la agregación es que no contamos con sistemas modelo confiables que se puedan probar y caracterizar en el banco, o evaluar terapias contra ellas», dice Scott Shellprofesor de ingeniería química en la Facultad de Ingeniería Robert Mehrabian. Diseñado por un reciente doctorado en ingeniería química. graduado Sam Lobo, en colaboración con el profesor de química y bioquímica Joan-Emma Sheaestos modelos son «un gran avance», dice Shell, «tanto en la comprensión fundamental del ensamblaje de proteínas como en la identificación rápida de proteínas o regiones que pueden justificar futuros objetivos terapéuticos».
Su investigación es publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Predecir el ensamblaje de proteínas
Cuando Lobo aprendió cómo funcionan los LLM basados en palabras, se interesó en aplicar enfoques similares a las proteínas. Un modelo de lenguaje grande, como ChatGPT, está entrenado para reconocer patrones en secuencias de palabras. «Las proteínas también son un lenguaje», dice Lobo. «En lugar de tener palabras, son aminoácidos los que se unen para formar una estructura más grande».
Los modelos de lenguaje de proteínas funcionan de manera similar, pero en lugar de aprender de libros o sitios web, aprenden de enormes bases de datos de secuencias de proteínas. Al estudiar cientos de millones de proteínas naturales, estos modelos aprenden patrones de cómo aparecen juntos los aminoácidos, patrones que pueden contener pistas sobre las funciones y propiedades de las proteínas, incluida su tendencia a agregarse.
Lobo utilizó esos patrones aprendidos como punto de partida para dos nuevos predictores. uno, llamado predicción de amiloide, estima si es probable que una secuencia de proteínas forme fibrillas de amiloide, los agregados ordenados asociados con algunas enfermedades neurodegenerativas. El otro, llamado predicción LLPS, estima si es probable que una secuencia de proteínas experimente una separación de fases líquido-líquido, un proceso en el que las proteínas se condensan en gotas similares a líquidos dentro de las células.
Shell compara la información generada por el modelo de lenguaje de proteínas con un código de barras que captura características importantes de cada secuencia en una forma numérica compacta que es más fácil de analizar. «Estos modelos de IA pueden reducir toda esa información a un formato conciso, basándose en observar el espectro de secuencias y los patrones que se encuentran en ellas en la naturaleza», dice. «Luego, Sam tomó estos códigos de barras y descubrió cómo predecir propiedades funcionales».
Sorprendentemente, el modelo de lenguaje subyacente no fue entrenado originalmente para reconocer ni la formación de amiloide ni la separación de fases líquido-líquido. Sin embargo, los patrones que aprendió de las secuencias de proteínas naturales contenían suficiente información para que los modelos de Lobo predijeran ambos comportamientos.
Los investigadores utilizaron estos modelos para escanear el proteoma humano: el conjunto completo de aproximadamente veinte mil proteínas que el código genético humano puede producir. Al hacer esto, aprendieron que las proteínas intrínsecamente desordenadas tienen diferentes tendencias, dependiendo de su secuencia. Algunos tienen una alta probabilidad de formar tanto amiloides como gotitas. Otras proteínas podrían formar amiloides o gotitas, pero no ambas. «Lo interesante de los modelos», dice Shell, «es que muestran que estos dos tipos de ensamblaje no están intrínsecamente acoplados».
Los modelos también revelaron patrones interesantes en proteínas que se parecen prionesun tipo de proteína mal plegada que se sabe que causa enfermedades como la encefalopatía espongiforme bovina (comúnmente conocida como enfermedad de las vacas locas), el kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; Estas proteínas similares a priones también están relacionadas con enfermedades neurodegenerativas. «Nos dimos cuenta de que muchas proteínas similares a priones parecían contener dos tipos distintos de regiones», dice Lobo. «Una región obtuvo una puntuación alta en la agregación de amiloide, mientras que la otra obtuvo una puntuación alta en la formación de gotas».
Esa combinación puede ayudar a explicar por qué los priones son inusualmente difíciles de controlar, afirma. «Así que pensamos que tal vez tener ambas regiones juntas en una sola proteína sea un aspecto importante que hace que estas proteínas sean tan buenas para transmitir enfermedades».
Si bien sus modelos actualmente permiten a los investigadores comprender la probabilidad de que una proteína en particular se agregue, aún no explican los mecanismos moleculares que impulsan cada predicción. El próximo objetivo de los investigadores es utilizar los patrones reconocidos por el sistema de IA para comprender por qué las proteínas se comportan como lo hacen.
«Queremos entender cómo las señales que surgen del modelo de lenguaje de proteínas se relacionan con la física de la agregación a nivel molecular», dice Shell, «así como cómo las condiciones circundantes, como el pH o la temperatura, afectan la propensión a la agregación».
Establecer esas conexiones podría eventualmente ayudar a los investigadores a determinar por qué ciertas proteínas se asocian con enfermedades y dónde las nuevas intervenciones podrían ser más efectivas.
«El proteoma humano contiene miles de proteínas intrínsecamente desordenadas cuyo comportamiento de agregación aún no se ha caracterizado», dice Lobo. «Estos modelos brindan a los investigadores una buena manera de priorizar qué proteínas y qué regiones dentro de ellas tienen más probabilidades de provocar enfermedades y son las que más vale la pena abordar a continuación».
Fuente: UCSB
