Un nuevo modelo de inteligencia artificial podría acelerar el diagnóstico de enfermedades raras

Cada ser humano tiene decenas de miles de pequeñas alteraciones genéticas en su ADN, también conocidas como variantes, que afectan la forma en que las células construyen proteínas.

Un ejemplo de salida del portal popEVE. Los paneles izquierdo y central muestran puntuaciones variantes en formatos de gráfico y lista, que van desde la que tiene más probabilidades de causar enfermedad (morado oscuro) hasta la que tiene menos probabilidades (amarillo). El panel derecho muestra una estructura cristalina de proteína coloreada con puntuaciones variantes. Crédito de la imagen: Laboratorio de marcas.

Sin embargo, en un genoma humano determinado, es probable que sólo unos pocos de estos cambios modifiquen las proteínas de manera que causen enfermedades, lo que plantea una pregunta clave: ¿Cómo pueden los científicos encontrar las agujas que causan enfermedades en el vasto pajar de variantes genéticas?

Durante años, los científicos han estado trabajando en estudios de asociación de todo el genoma y en herramientas de inteligencia artificial para abordar esta cuestión. Ahora, un nuevo modelo de IA desarrollado por investigadores y colegas de la Facultad de Medicina de Harvard ha impulsado estos esfuerzos. El modelo, llamado popEVE, produce una puntuación para cada variante en el genoma de un paciente que indica su probabilidad de causar enfermedad y coloca las variantes en un espectro continuo.

en un papel publicado en Genética de la naturalezalos científicos muestran que popEVE puede predecir si las variantes son benignas o patógenas (que causan enfermedades) y qué variantes provocan la muerte en la infancia o en la edad adulta.

El modelo pudo identificar más de 100 alteraciones novedosas responsables de enfermedades genéticas raras y no diagnosticadas.

«Nuestro objetivo era desarrollar un modelo que clasificara las variantes según la gravedad de la enfermedad, proporcionando una visión priorizada y clínicamente significativa del genoma de una persona», dijo el coautor principal. Débora Marcasprofesor de biología de sistemas en el Instituto Blavatnik del HMS.

El equipo espera que popEVE pueda ayudar a los médicos a diagnosticar enfermedades genéticas de variante única, especialmente enfermedades raras, de forma más rápida y precisa. El modelo también podría utilizarse para identificar nuevos objetivos farmacológicos para enfermedades genéticas.

La herramienta complementa los esfuerzos de toda la comunidad HMS para realizar investigaciones, construir herramientas de inteligencia artificialy participar en colaboraciones a nivel nacional mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades raras.

Convirtiendo EVE en popEVE

A medida que la secuenciación genómica se ha vuelto más accesible, los médicos han tenido acceso a una cantidad cada vez mayor de información sobre las variantes genéticas de sus pacientes.

Sin embargo, para las variantes cuyo vínculo con la enfermedad aún no se comprende bien, identificar cuáles de esas variantes son responsables de la condición de un paciente tiende a llevar mucho tiempo, ser ineficaz y, a veces, infructuoso. Como resultado, muchos pacientes con enfermedades genéticas raras o únicas permanecen sin diagnosticar durante años.

Hace varios años, Marks Lab desarrolló un modelo de IA generativa llamado EVE que utiliza información evolutiva profunda de diferentes especies para aprender patrones de mutaciones que están altamente conservados en biología. Luego, EVE puede hacer predicciones sobre cómo las variantes en los genes humanos afectan la función de las proteínas.

Pero EVE no pudo comparar fácilmente variantes de diferentes genes humanos para determinar cuál podría ser la más problemática para la salud. Lo mismo ocurre con otros modelos de predicción variantes que han surgido en los últimos años, dijeron los investigadores.

El equipo creía que encontrar una mejor manera de comparar variantes entre genes podría ayudar a los médicos a elegir qué variantes priorizar en su investigación al intentar diagnosticar y atender a los pacientes, dijo Rosa Orenbuchinvestigador del Marks Lab y autor principal del nuevo artículo.

Para crear popEVE, los investigadores agregaron dos componentes a EVE: un modelo de proteína en un lenguaje grande, que aprende de las secuencias de aminoácidos que forman las proteínas, y datos de la población humana que capturan la variación genética natural. Al hacerlo, pudieron calibrar el modelo para que la puntuación que produce para cada variante pueda compararse entre genes.

Debido a que popEVE combina información entre especies y dentro de especies, revela cuánto afecta una variante a la función de las proteínas, así como la importancia de esa variante para la fisiología humana, explicó Marks.

Poniendo a popEVE a prueba

Cuando los investigadores probaron popEVE en variantes documentadas y estudios de casos, descubrieron que funcionaba con éxito:

• Distinguir entre variantes patogénicas y benignas.
• Controles sanos discernidos de pacientes con trastornos graves del desarrollo.
• Se determinó si era probable que una variante causara la muerte en la niñez o en la edad adulta.
• Se evaluó si una alteración fue heredada o se produjo de forma aleatoria, incluso sin disponer de información genética de los padres.

Es importante destacar que el modelo no mostró un sesgo de ascendencia al tener un peor desempeño en personas con antecedentes genéticos subrepresentados y no sobrepredijo la prevalencia de variantes patogénicas.

Luego, los investigadores aplicaron popEVE a una cohorte de alrededor de 30.000 pacientes con trastornos graves del desarrollo que aún no habían recibido un diagnóstico.

«Estas son enfermedades que asumimos que eran genéticas y causadas por una única variante en función de su gravedad, pero no se había encontrado la variante», dijo Orenbuch.

El análisis condujo a un diagnóstico en aproximadamente un tercio de los casos.

Quizás lo más notable es que el modelo identificó variantes en 123 genes relacionados con trastornos del desarrollo que no habían sido identificados previamente, encontrando esencialmente las causas genéticas probables de los trastornos. De hecho, desde entonces, investigaciones realizadas en otros laboratorios han confirmado de forma independiente que 25 de estos genes causan estos trastornos.

Llevando popEVE a la clínica

Marks y sus colegas ahora están trabajando para que popEVE esté disponible para que médicos e investigadores lo utilicen y validen en el mundo real.

Los científicos pueden acceder popEVE a través de un portal en línea.

El equipo también está colaborando con organizaciones como Children’s Rare Disease Collaborative del Boston Children’s Hospital, la División de Genética Humana del Children’s Hospital of Philadelphia y Genomics England en asociación con el Wellcome Sanger Institute.

Marks informa que un investigador clínico del Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona, ​​España, ha estado utilizando popEVE para interpretar variantes en sus pacientes, información que le ha ayudado a realizar varios diagnósticos de enfermedades raras.

«Siento que estamos un paso más cerca de que popEVE sea útil en el proceso diario de tratar de diagnosticar enfermedades genéticas más rápido», dijo Orenbuch.

Añadió que está especialmente entusiasmada con el potencial del modelo para los pacientes que no han podido recibir un diagnóstico mediante métodos estándar.

«Estos son los casos en los que tenemos que buscar fuera de los genes de enfermedades conocidas, y popEVE ya ha encontrado muchos genes candidatos», dijo.

El equipo señaló que, si bien será necesario verificar más popEVE para garantizar su seguridad y precisión antes de que se adopte ampliamente en la clínica, esperan que eventualmente pueda aumentar la confianza de los médicos en el uso de modelos computacionales para diagnósticos genéticos.

Los investigadores también están integrando puntuaciones popEVE en bases de datos de proteínas y variantes existentes, como Anti-Var y UniProtlo que permitirá a científicos de todo el mundo utilizar el modelo para comparar variantes entre genes.

Al identificar los orígenes genéticos de enfermedades raras o complejas, señalaron los investigadores, popEVE también puede identificar nuevos objetivos y vías para el desarrollo de fármacos.

«Creemos que priorizar las variantes en función de la gravedad prevista de la enfermedad mejorará las probabilidades de diagnóstico y, en última instancia, allanará el camino para un mejor tratamiento y descubrimiento de fármacos», dijo Marks.

Fuente: HMS

<!–

Comment this news or article

–>