Un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan está desarrollando un nuevo fármaco contra el cáncer que se absorbe a través del sistema linfático del intestino en lugar de los vasos sanguíneos, superando potencialmente las vías de señalización molecular que conducen a la resistencia a los medicamentos al tiempo que aumenta la capacidad de combatir el cáncer y reduce los efectos secundarios.
Crédito de la imagen: Danielle Dobbs/Michigan Medicine. Un modelo demuestra cómo este nuevo fármaco se absorbe a través del sistema linfático.
En un estudio publicado en comunicaciones de la naturaleza, el equipo informa sobre un nuevo inhibidor de quinasa que redujo significativamente la enfermedad, limitó la toxicidad y prolongó la supervivencia en ratones con mielofibrosis, un precursor de la leucemia aguda.
Diseñaron el medicamento oral LP-182 para atacar simultáneamente la fosfoinositida 3-quinasa, también conocida como PI3K, y la proteína quinasa activada por mitógeno, conocida como MAPK, vías de señalización molecular que impulsan un alto porcentaje de cánceres.
El tratamiento del cáncer a menudo implica una terapia combinada para atacar diferentes vulnerabilidades de las células cancerosas. Pero debido a que estos medicamentos circulan y son absorbidos y eliminados por el cuerpo a diferentes velocidades, puede ser un desafío mantener el equilibrio terapéutico adecuado de cada fármaco individual en una concentración necesaria para que sea efectivo y al mismo tiempo limitar la toxicidad del fármaco y los efectos secundarios, dijo el autor principal. Brian D. Ross, Ph.D.el Profesor de Investigación de Radiología Roger A. Berg en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.
Si no se logra este equilibrio, se reduce la eficacia de las combinaciones de medicamentos contra el cáncer y puede provocar resistencia a los medicamentos, ya que la diafonía de PI3K y MAPK puede activar vías posteriores para resistir la terapia. Incluso si un fármaco bloquea una vía, otra puede proporcionar una vía de supervivencia de escape para compensar y seguir creciendo.
A diferencia de los medicamentos orales tradicionales, que a menudo están diseñados para ser absorbidos rápidamente en el torrente sanguíneo, los investigadores que trataron a ratones con mielofibrosis descubrieron que el sistema linfático del intestino absorbe primero el LP-182. El sistema linfático sirve como reservorio de almacenamiento, separando el fármaco del resto del cuerpo y liberando gradualmente la terapia a la circulación general con el tiempo para mantener las concentraciones del fármaco en un nivel terapéutico óptimo.
«Dentro de la ventana terapéutica, podemos mantener la inhibición en el objetivo de dos vías distintas que se comunican entre sí», dijo Ross, quien también es director del Centro de Imágenes Moleculares de Michigan Medicine y director de Preclinical Recurso compartido de imágenes moleculares en el UM Rogel Cancer Center. «Esto demuestra la viabilidad de administrar agentes anticancerígenos directamente en el sistema linfático, lo que abre una nueva y tremenda oportunidad para mejorar los resultados terapéuticos del cáncer y reducir los efectos secundarios de los propios agentes».
En la mielofibrosis, se forma tejido cicatricial excesivo en la médula ósea, lo que interrumpe la producción normal de células sanguíneas. La señalización molecular hiperactiva conduce a una proliferación de células madre malignas, fibrosis extensa, agrandamiento del bazo e insuficiencia progresiva de la médula ósea.
La enfermedad se propaga a través del tejido linfático, que también es una ruta común para la metástasis del cáncer, por lo que los hallazgos de Ross y su equipo pueden ofrecer nuevas estrategias para prevenir la propagación del cáncer. Además, Ross dice que debido a que el sistema linfático del intestino alberga más de la mitad de las células inmunitarias del cuerpo, los resultados del estudio podrían proporcionar enfoques para el tratamiento de trastornos autoinmunes y otras afecciones.
Ross y sus colegas continuarán ampliando sus estudios preclínicos de LP-182 para establecer un ensayo clínico de fase I en pacientes humanos con mielofibrosis. También están desarrollando inhibidores de quinasas dirigidos linfatrópicos adicionales para tratar tumores sólidos, incluidos los cánceres de mama, cerebro, gastrointestinal y pancreático, junto con enfermedades autoinmunes como el lupus y la esclerosis múltiple.
Fuente: Sistema de Salud de la Universidad de Michigan
